Ci-dessous figure une liste de projets susceptibles d'apporter des solutions concrètes sur le plan du traitement et de la prévention de la schizophrénie et d'autres affections psychiatriques. La Fondation Alamaya a pour objectif de récolter les fonds privés nécessaires à la réalisation de ces projets par l'équipe de l'Unité de recherche sur la schizophrénie (URS).
 

Etude chez les jeunes patients lors des premiers épisodes psychotiques

L'étude de l'URS ciblée sur les patients adultes chroniques avait révélé qu'un déficit en glutathion (agent protecteur des cellules contre les substances toxiques présentes dans le corps humain) joue un rôle déterminant comme facteur de risque. Plus récemment, une étude portant sur de jeunes patients lors de leur premier épisode psychotique a permis de confirmer les résultats obtenus chez les patients chroniques: les anomalies biochimiques concernant le glutathion sont non seulement présentes chez les jeunes patients mais elles sont plus marquées. Il est essentiel de poursuivre l'étude des jeunes à risque en élargissant la recherche à un plus grand nombre de patients pour obtenir un résultat définitif, l'objectif étant de pouvoir établir un diagnostic précoce chez les jeunes psychotiques et mettre en place un traitement avant que la maladie ne provoque des dommages irréversibles.

Cette étude permet la récolte, chez un même patient, de données cliniques, psychopathologiques et neuropsychologiques d'un côté - génétiques, biochimiques et d'imagerie de l'autre, qui constituent une mine unique d'informations et contribuent à une meilleure compréhension de la maladie. Elle révèle actuellement que la grande majorité des patients présentent des anomalies de l'équilibre "redox" (équilibre entre les oxydations et les réductions dans les cellules nerveuses), dont les facteurs génétiques identifiés par l'URS n'expliquent qu'une partie. Il semble donc que des problèmes du système "redox" d'origines variées affectent d'une manière générale les patients atteints de schizophrénie. Cela semble confirmer l'hypothèse proposée par l'URS en 2009, à savoir que le déséquilibre "redox" constitue un "pôle" vers lequel convergent une grand variété de chaînes de conséquences qui toutes finissent par induire un "stress oxydatif" (résultant du déséquilibre "redox"). Ce serait un tel stress oxydatif qui, en combinaison avec d'autres facteurs pathogènes, conduirait aux déformations des éléments nerveux responsables de la maladie.
 

Nouveau médicament

L'étude d'un nouveau médicament, inspirée directement des recherches de l'URS, a débouché sur des résultats fort intéressants. Il s'agit d'une substance, la N-acetyle-cystéine (NAC), qui fournit l'élément essentiel à la synthèse (production) du glutathion et permet ainsi de lutter contre le stress oxydatif. Cette substance a été testée chez des patients chroniques et a produit une amélioration de leurs symptômes, plus particulièrement de ceux qui ne sont pas influencés par les médicaments classiques. Aucune manifestation secondaire désagréable n'a été constatée.

Sachant que le défaut de synthèse du glutathion est déjà présent dans les phases précoces de la maladie, les résultats obtenus avec la NAC chez les patients chroniques imposent de tester ce médicament chez les jeunes lors de leur premier épisode psychotique, l'objectif étant de pouvoir les protéger contre les dégâts causés par la maladie sur le long terme. Cette étude est actuellement en cours (voir Objectifs).

Etude du glutathion dans d'autres affections psychiatriques

Plusieurs indices suggèrent que les troubles du métabolisme du glutathion observés chez des patients souffrant de schizophrénie pourraient également être présents lors de troubles bipolaires, de dépression majeure et d'autisme.

En 2008, l'URS a rapporté la découverte, chez les patients schizophrènes, d'une anomalie dans le gène de l'enzyme de synthèse du glutathion. Cette observation a désormais été confirmée dans un plus grand nombre de personnes et a été étendue à d'autres maladies psychiatriques; la même anomalie est également présente chez les patients souffrant de maladie bipolaire. Un tel "chevauchement" génétique entre les troubles schizophréniques et bipolaires n'est pas surprenant car il a été observé pour d'autres anomalies génétiques communes à ces deux affections, de même que pour de nombreuses anomalies cérébrales. Souvent, les médicaments efficaces dans l'une le sont également dans l'autre. 
 

Constellations de gènes impliqués dans la schizophrénie

L'URS a identifié divers gènes liés au glutathion chez les patients étudiés. Il est admis que la composante génétique de la schizophrénie implique plusieurs gènes. Certains ont été identifiés par d'autres chercheurs et sont connus. Il serait très important de définir si des constellations spécifiques de gènes affectés peuvent s'observer chez des patients. 
 

Biochimie d'une enzyme clef

L'URS a identifié des anomalies génétiques chez les patients concernant une enzyme essentielle pour la synthèse du glutathion. En vue du développement d'un médicament, il est primordial de connaître les propriétés de cette protéine. Cela permettra de développer des molécules capables de corriger ces défauts et potentiellement de contribuer au traitement des patients.  
 

Analyse de souris dont le gène clef est inactivé

En collaboration avec un chercheur aux Etats-Unis, l'URS a pu obtenir des souris dont le gène de synthèse du glutathion a été supprimé, celui-là même dont il a été démontré qu'il est moins efficace chez les patients. La mise en route d'une telle colonie de souris exige des efforts importants et beaucoup de temps.

Les premiers résultats de l'effet de la baisse du glutathion sur le développement du cerveau ont été obtenus. Ils portent sur une structure très importante pour la mémoire et les réactions affectives: l'hippocampe. Chez les souris dont le gène clef est inactivé, l'hippocampe ventral présente une augmentation du stress oxydatif et une diminution de la synchronisation neuronale. Ces animaux présentent également des déficits comportementaux connus pour dépendre du bon fonctionnement de l'hippocampe ventral, tels qu'une réactivité augmentée au stress, des troubles du comportement social et de la reconnaissance des objets. Ces observations confirment l'hypothèse qu'un déficit en glutathion pendant le développement du cerveau entraîne des conséquences spécifiques et durables analogues à celles rapportées chez les patients. Elles contribuent à une meilleure compréhension des mécanismes qui sous-tendent les troubles cognitifs si handicapants pour les patients.

Une autre région du cerveau impliquée dans la schizophrénie a également été étudiée dans le modèle animal: le cortex cingulaire antérieur, dans la partie médiane du lobe frontal. L'animal déficient en glutathion présente là aussi des anomalies de certains neurones, anomalies qui sont aggravées par l'impact d'un stress oxydatif quand il survient avant l'âge adulte. Un résultat significatif a été obtenu par l'administration de la NAC pendant la gestation et la vie du jeune animal: la NAC protège contre les anomalies induites par le stress oxydatif.

En collaboration avec le professeur Rolf Gruetter, directeur du Centre d'imagerie biomédicale (CIBM) de l'Ecole polytechnique fédérale de Lausanne (EPFL), l'URS a étudié, chez la souris déficitaire en glutathion, les altérations des molécules cérébrales qui peuvent être détectées et mesurées par résonance magnétique spectroscopique (RMS) à très haute résolution (14 Tesla). Cette méthode hautement sophistiquée présente l'avantage d'être non-invasive et de pouvoir être appliquée de façon répétée chez les mêmes sujets au cours de leur développement; il s'agit d'une méthode de choix dans la recherche translationnelle puisque les mesures par RMS sont également entreprises chez les patients.
Chez l'animal jeune, certains changements sont très semblables à ceux observés chez les patients; en particulier, le rapport entre deux acides aminés (glutamine et glutamate) augmente de manière analogue dans le modèle et chez les patients. De manière remarquable, le traitement par la NAC pendant toute la vie de l'animal, dès la gestation, rétablit des valeurs normales.

Un tel modèle animal est non seulement important pour mieux comprendre la maladie, il est également essentiel pour le développement de nouveaux médicaments, dont l'efficacité et l'innocuité doivent être testées chez l'animal avant d'être essayées chez l'homme.